北京大学基础医学院,尹玉新团队发现单链DNA结合蛋白RPA1的全新生理功能

2022年7月12日,北京大学基础医学院尹玉新团队在 Cell Reports 上在线发表了题:RPA1 Controls Chromatin Architecture and Maintains Lipid Metabolic Homeostasis 的研究论文。

该论文通过构建小鼠模型,应用 pull-down、RNA-seq、ATAC-seq 以及 Cut&tag 等多组学手段,发现了单链 DNA 结合蛋白 RPA1 在脂肪肝发生发展中起着重要作用。

论文意义

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝脏疾病之一,以过量脂质在肝细胞内蓄积为主要病理特征。NAFLD 病理生理机制仍未完全阐明,临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此,深入研究 NAFLD 的发病机制成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。

Research direction

尹玉新课题组于2015年首次建立了 Rpa1 敲除小鼠模型(Cell Res. 2015),观察显示杂合丢失 Rpa1 的小鼠(Rpa1+/-)更易诱发结直肠癌。该论文进一步发现Rpa1+/-小鼠对脂肪肝更易感,在年龄增长或者高脂饮食(high fat diet)的诱导下会出现脂肪肝表型。

为了深入研究 RPA1 在脂肪肝发生发展中的作用,研究团队新构建了肝脏组织特异性Rpa1(Liver-Rpa1-KO)敲除的小鼠模型,发现 Liver-Rpa1-KO 小鼠在四周年龄患脂肪肝并逐渐进展为肝癌,在56周年龄的时候66.7% Liver-Rpa1-KO 小鼠进展为肝癌。

通过Pull-down,RNA-seq,ATAC-seq,Cut&tag 等多组学手段,以及 Seahorse 等实验,发现了 RPA1 可以通过与转录因子 HNF4A,染色质重塑因子 FACT 复合体等相互作用,调控脂代谢相关基因染色质可及性,从而调控脂代谢相关基因的转录。敲除 Rpa1 导致肝脏染色质处于更加致密的状态,抑制脂代谢相关基因的转录,导致肝细胞脂肪酸β-氧化速率的降低,脂肪的积累,小鼠脂肪肝的发生。另外,通过组织芯片免疫组化染色发现 RPA1 蛋白在临床脂肪肝病人肝脏样本中表达水平降低,说明了 RPA1 在临床脂肪肝发生中起着重要作用。

研究结果

综上所述,该研究证实了 RPA1 可以通过调控染色质构象调控基因转录,发现了 RPA1 蛋白在非酒精性脂肪性肝病中的重要作用,从表观遗传的角度进一步揭示了非酒精性脂肪性肝病的发病机制,为相关疾病预防以及创新药物研发提供了新的思路。

北京大学医学部博士后尹奇,基础医学院李扬博士为该文章的共同第一作者,生命中心、北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。该工作得到了北京大学基础医学院郭丽梅副教授的大力支持。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金青年项目,生命中心项目的支持。

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